北京大学肿瘤医院 赵军 赵军，主任医师，北京肿瘤医院胸部肿瘤内一科副主任，肿瘤内科教研室主任。北京医学奖励基金会肺癌青年委员会主任委员，中国抗癌协会呼吸内镜分会委员，精准医学与肿瘤康复专委会常委，中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员。肿瘤防治研究杂志编委，中国肿瘤临床杂志审稿专家，Chinese Journal of Cancer Research审稿专家。 约5%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者存在间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排，从而导致ALK酪氨酸激酶的持续性活化和肿瘤的发生。克唑替尼是第一代ALK激酶抑制剂，其在ALK阳性NSCLC患者中作用优于常规化疗，目前已获批用于晚期ALK阳性NSCLC。但克唑替尼治疗1年左右的时间里，很多患者会发生耐药而导致疾病进展（PD）。而二代ALK抑制剂已经被证明能够克服克唑替尼耐药，为患者带来更多生存获益。 二代ALK抑制剂对患者带来的生存获益究竟如何，一项基于大样本非选择性ALK阳性NSCLC患者的法国全国性回顾性队列研究IFCT-1302 CLINALK或许能为我们提供一些答案。 该研究为非干预性、回顾性队列研究，纳入确诊为ALK重排的晚期或转移性NSCLC患者，包括来自2010-2012年进行的法国克唑替尼扩展项目（EAP）数据库的214例患者，以及EAP项目结束后接受克唑替尼二线治疗的104例患者。该研究旨在评价克唑替尼治疗时及治疗PD后的OS情况，研究还分析了克唑替尼治疗进展后，患者接受包括二代ALK抑制剂等不同治疗方案的生存情况。 在318例患者中，从疾病确诊到开始克唑替尼治疗的平均时间为13.9个月，此前患者大多接受铂类或紫衫类化疗。在数据截止时，89.3%的患者PD，克唑替尼治疗的中位PFS为6.8个月。从首剂克唑替尼治疗开始的中位OS为16.6个月。 研究对263克唑替尼治疗后进展的患者进行了分析。发现共有51.7%的患者发生寡进展，其中44.1%发生在大脑。RECIST确定PD后继续克唑替尼治疗21天以上且未进一步PD者可定为CBPD。研究表明，克唑替尼的 CBPD中位时间为6.6个月。 研究者为了分析克唑替尼治疗进展后不同治疗策略的作用，将患者分为3组：仅最佳支持治疗（BSC，105例）、二代ALK抑制剂以外的药物（74例）、二代ALK抑制剂（84例）。 给予二代ALK抑制剂的患者中，有57例给予塞瑞替尼（68%），19例给予alectinib（22%），5例为塞瑞替尼序贯alectinib（6%），1例塞瑞替尼序贯Lorlatinib（1%），2例alectinib序贯塞瑞替尼（2%）（图1）。 图1 克唑替尼治疗进展的的不同策略 多因素分析表明，后续使用二代ALK抑制剂以外的药物未改善生存；BSC组生存更差（图2，图3）。 值得指出的是，接受二代ALK抑制剂的患者从诊断转移性疾病开始的中位OS长达89.6个月，显著长于使用二代ALK抑制剂以外的药物（28.2个月）和BSC（19.6个月）（P＜0.001）。 图2 克唑替尼治疗PD后的OS 图3 从诊断转移性疾病开始的OS 这项法国回顾性队列研究为晚期ALK阳性NSCLC患者一线铂类方案后克唑替尼治疗的OS提供了有力的参考数据，同时，结果提示克唑替尼治疗进展后二代ALK抑制剂能够较其他治疗策略显著延长生存。 该分析中起始克唑替尼治疗后的中位OS为16.6个月，短于克唑替尼二线治疗PROFILE 1007研究中的21.7个月。这可能是临床试验中经选择的患者于临床实践中未经筛选患者的差异导致。既往在克唑替尼失败后缺乏有效且可耐受的药物，而新一代ALK抑制剂成为克唑替尼治疗失败患者的首选。本次分析也显示，塞瑞替尼等新一代ALK抑制剂对患者的生存转归产生了重要影响。 本研究中，克唑替尼后给予二代ALK抑制剂进行治疗，其中75%的患者首选了塞瑞替尼。在接受二代ALK抑制剂的患者中，中位总生存达到惊人的89.6个月。提示我们，应加速诊断性工具和分子靶向治疗的应用进程。此项研究为真实世界中的临床治疗提供了重要参考。
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